События фильма происходят в далеком 1954 году. Приятели, два пристава судовой службы, которых сыграют Леонардо Ди Каприо и его коллега Марк Руффало, начнут расследование по факту пропажи преступницы Соландо Рэйчел, исчезнувшая из психиатрической больницы в Эшклифе. Сыщики считают, что Рэйчел нашла свой приют на маленьком острове «Шатер», находящегося вюлизи от города Бостон. Стихийное бедствие на острове, случившееся в момент разбирательства приставами всех тайн загадочного дела, выводит всех пациентов больницы из равновесия, и они решают устроить бунт. Так наши герои становятся заложниками «острова проклятых».